Anti-VEGF препараты

Содержание

1. Причины возникновения диабетической ретинопатии
2. Норма и патология эндотелиального фактора роста сосудов
3. Ингибиторы VEGF
4. Результаты исследований применения препаратов анти-VEGF действия
5. Риски и осложнения при лечении ингибиторами VEGF
6. Заключение

Год от года в мире увеличивается количество людей с сахарным диабетом, и по оценкам ВОЗ сегодня на планете насчитывает не менее 130 млн. диабетиков. Причем, по прогнозам этой организации, к 2025 году, данная цифра возрастет до 350 млн. Только в России с сахарным диабетом проживает не менее 2,5 млн. человек. И данные этой официальной статистики фактически в 2-3 раза ниже действительной картины происходящего.

В офтальмологии к настоящему моменту активно разрабатываются и широко внедряются способы лечения диабетической ретинопатии (ДР) современными консервативными методами, сочетание которых со стандартной терапией улучшает отдаленный прогноз заболевания. Так, сегодня стали доступны в широкой практике средства, блокирующие эндотелиальный фактор роста сосудов (vascular endothelial growth factor — VEGF), который считается главной причиной запуска механизма неоваскуляризации, а также гиперфильтрации сосудов в сетчатку. Детальное изучение свойств VEGF дает ответ на вопрос о целесообразности применения их у пациентов с сахарным диабетом, его эффективности, а также о потенциально возможных осложнениях, которые могут представлять серьезную угрозу для зрения и здоровья в целом.

Причины возникновения диабетической ретинопатии

Основная причина возникновения и прогрессирования заболевания – это хроническая гипергликемия, которая запускает множество различных биохимических, патофизиологических, а также молекулярно-генетических механизмов, в результате воздействия которых в сетчатке возникают патологические изменения.

Из-за высокого уровня глюкозы в сетчатке начинается поражение эндотелиальных клеток сосудов (окислительный стресс, отложение конечных продуктов гликирования и липидных нарушений, активация полиолового шунта), причиной тому – активация определенных механизмов, которые стимулируют выработку цитокинов, факторов роста и липидов экстрацеллюлярного матрикса, что заканчивается дисфункцией и гибелью клеток либо их распадом (апоптозом).

Перечисленные изменения становятся причиной запустевания сосудов, отмирания перицитов, протекания плазмы сквозь стенки сосудов и возникновения кровоизлияний, что вызывает гипоксию (кислородное голодание) сетчатки.

Гипоксические повреждения в ткани сетчатой оболочки приводят к повышению внутри клеток концентрации специфического белка, контролирующего генную транскрипцию HIF-1. Увеличение внутри клетки концентрации HIF-1 ведет к повышению транскрипции гена VEGF. Последний выделяется в межклеточный структуры и воздействует конкретно на эпителий, активируя пролиферацию, стимулируя регенерацию и рост новых сосудов.

Норма и патология эндотелиального фактора роста сосудов

В 1983 году VEGF был впервые выделен, как фактор, повышающий ломкость сосудов в опухолях. Он является представителем семейства гомодимерных гликопротеинов и весьма близок по структуре фактору роста тромбоцитов. VEGF способен связываться с пятью видами рецепторов, имеющих тирозин-киназную активность.

Патологические и физиологические процессы, происходящие при нарушениях в VEGF/VEGFR системе, включают регуляцию женской репродуктивной функции, эмбриогенез, беременность, ранозаживление, рост опухолей, развитие диабетической ретинопатии и ишемических патологий.
В настоящее врем, самым изученным является VEGF-A с различными его изоформами.

Наиболее существенный биологический эффект VEGF проявляется при взаимодействии с рецептором VEGF-R₂ – представителем трансмембранных тирозиновых киназ. Особо часто экспрессируемая изоформа VEGF — это VEGF_165. У нее наилучшие параметры биодоступности и самый высокий биологический эффект. При интравитреальном введении этой формы происходит значительное подавление патологической неовакуляризации, хотя на физиологическую неоваскуляризацию практически не влияет.

В процессах эмбриогенеза и раннего ангиогенеза новорожденных VEGF особенно необходим. У взрослых он работает на разных уровнях в сосудистой стенке как действенный вазодилятатор и фактор, помогающий выживанию эндотелиальных клеток ткани. Под строгим контролем VEGF, в почках находится работа почечного гломерулярного фильтра и сам гломерулогенез. Причем гломерулярный фильтр оказывает прямое воздействие на регенерацию клеток мышц, ремоделирование миокарда, а также эндохондральное костеобразование. Его действие подобно действию хемоаттрактанта, который мобилизует в костном мозге эндотелиальные клетки.

Наряду с физиологическим действием, у VEGF есть и иные полезные эффекты, хотя их и запускают некоторые патогенетические механизмы. К ним относятся: способность формировать коллатеральное кровообращение, которое позволят клеткам выживать в условиях кислородного голодания, а также улучшает трофику при заживлении ран.

VEGF производится в клетках ретинального пигментного эпителия, что при сахарном диабете проявляется усилением отека сетчатки и возникновением, а также ростом новообразованных сосудов. При диабете первого типа наиболее часто отмечается возникновение пролиферативной диабетической ретинопатии с неоваскуляризацией, а в случае диабета второго типа, как правило, происходит отек сетчатки, что приводит к потере центрального зрения, если в процесс вовлекается макулярная зона.

Ингибиторы VEGF

Сегодня существуют анти-VEGF препараты, которые применяются в лечении онкобольных при метастазирующих опухолях. Ингибиторы VEGF представляют собой моноклональные антитела, избирательно связывающиеся и блокирующие VEGF. Их действие – подавление в опухолях неоангиогенеза, что лишает последние возможности роста. Полученные в исследованиях данные о роли VEGF в возникновении диабетической ретинопатии, дали возможность в качестве ее лечения предложить препараты с анти-VEGF действием.

На сегодняшний момент в офтальмологии доступно несколько препаратов, действие которых блокирует VEGF. Среди них: Макуген (Eyetech Pharmaceuticals⁄Pfizer) с действующим веществом пегаптаниб, которое воздействует на VEGF165; Люцентис (Genentech⁄ Roche) с действующим веществом ранибизумаб и Авастин (Genentech⁄ Roche) с действующим веществом бевацизумаб, которые способны подавлять все изоформы VEGF.

Пегаптаниб (действующее вещество препарата Макуген) — нейтрализующий РНК-аптамер, связывающийся с полиэтиленгликолем, у которого максимально высокое сродство с VEGF165. В экспериментах на грызунах было выяснено, что интравитреальные инъекции пегаптаниба в значительной степени подавляют лейкостаз, неоваскуляризацию в сетчатке и клеточную гиперфильтрацию обеспеченную VEGF. Применение пегаптаниба в 2004 году было одобрено FDA (Food and Drug Administration, США) в качестве терапии возрастной макулодистрофии (отечной влажной формы).

Ранибизумаб (действующее вещество препарата Луцентис) – вещество, разработанное специально для предотвращения возникновения процесса неоваскуляризации при возрастной макулодистрофии посредством специфических изменений в структуре длинноцепочечных моноклональных антител крыс. Ранибизумаб способен связывать и подавлять действие всех человеческих изоформ VEGF, чем кардинально отличается от пегаптаниба. В экспериментах с нечеловекообразными обезьянами, при создании у приматов хориоидальной неоваскуляризации лазерным облучением, интравитреальные инъекции ранибизумаба показали высокое подавление образования новых сосудов, а также существенное снижение проницаемости уже существующих. В 2006 году данный препарат также был одобрен FDA в терапии влажной формы возрастной макулодистрофии.

Бевацизумаб (действующее вещество препарата Авастин) – препарат, созданный на основе антител к VEGF лабораторных мышей. Как и вышеописанный ранибизумаб, он способен связывать любые VEGF-изоформы. Интравитреальные инъекции бевацизумаба также применяют в терапии возрастной макулодистрофии для остановки процесса неоваскуляризации. Правда использование данного препарата пока не получило одобрения официальных органов из-за недостаточного количества проведенных рандомизированных исследований.

Результаты исследований применения препаратов анти-VEGF действия

Внутривенное введение. Лишь одно исследование изучало системное внутривенное введение при офтальмологической патологии бевацизумаба. В тестировании приняли участие 18 пациентов, страдающих возрастной макулодистрофией с неоваскуляризацией. Исследование было неконтролируемым, а доза препарата составила 5 мг⁄кг. Инъекции выполнялись 1, 2 и 3 раза через каждые 2 недели. Результатом лечения стало повышение остроты зрения уже спустя 2 недели от начала терапии, причем эффект сохранялся и спустя 5-6 месяцев наблюдения. К окончанию исследования было отмечено значительное снижение толщины сетчатой оболочки.  В период наблюдения только 6 получавших лечение пациентам проводилась дополнительная терапия. Однако, несмотря на такие положительные результаты, исследование не предполагало выявления потенциально возможных побочных эффектов терапии или ее осложнений.

Интравитреальное введение. Для проведения масштабных клинических исследований у лиц с возрастной макулярной дегенерацией были выбрана схема терапии с введением пегаптаниба и ранибизумаба. Было выяснено, что эффективность у пегаптаниба несколько меньше, чем у ранибизумаба, однако при его применении возникает значительно меньше негативных последствий. Так при применения ранибизумаба существует риск сердечно-сосудистых нарушений, в том числе и инсульта (выявлено в трех исследованиях), а также кровотечений, хотя это осложнение не было статистически значимо.

По результатам нескольких исследований был сделан вывод об эффективности   лечения у пациентов с сахарным диабетом. Так в одном из исследований приняло участие 172 человека с диабетическим отеком макулы. Терапия продлилась 36 недель и к концу исследования, участники, которым вводился пегаптаниб, показывали лучшие зрительные результаты и имели меньшую толщину в центральной зоне сетчатой оболочки. Кроме того, меньшему количеству людей из этой группы в дальнейшем потребовалось лазерное лечение.

Многие офтальмологи сегодня используют Бевацизумаб как предоперационную терапию, предваряющую операцию витрэктомией при пролиферативной диабетической ретинопатии.

Риски и осложнения при лечении ингибиторами VEGF     

Анти-VEGF медикаментозные средства вводятся посредством прокола склеры внутрь стекловидного тела. Однако это не гарантирует от проникновения их в системный кровоток и, в свою очередь, способно вызывать нежелательные системные проявления. О системном воздействии препаратов анти-VEGF группы может свидетельствовать гипертензия и протеинурия, которые особенно часто возникают при применении названных медикаментов в лечении онкологии. При этом, повышение уровня артериального давления объясняется повышением сопротивлением периферического сосудистого кровотока из-за блокирования синтеза эндотелиальными клетками оксида азота, за образование которого отвечает VEGF активируя NO-синтазу. Кроме того, гипертензия может быть дополнительным фактом повреждения функции почек.

К другим возможным осложнениям терапии анти-VEGF препаратами нередко относят бесплодие, желудочно-кишечные кровотечения, а также невозможность регенерации ткани мышц, восстановления миокарда, заживления ран, воссоздание коллатерального кровообращения. Причем все эти нарушения – последствие применения препаратов для подавления VEGF, особенно опасны для людей с сахарным диабетом.

Среди офтальмологических проявлений применения анти-VEGF терапии, специалисты выделяют наиболее частые – отслойку сетчатки, эндофтальмит, повреждение хрусталика. При интраокулярном введении вышеперечисленных препаратов, серьезные осложнения встречаются редко, однако у лиц с сахарным диабетом существует кумулятивный риск, ведь им требуются регулярны курсы лечения на протяжении многих лет.

Побочные эффекты от самой инъекции, это не единственная негативная реакция организма на введение анти- VEGF препаратов. Существуют и иные потенциальные нежелательные явления, которые обусловлены подавлением VEGF. Ведь VEGF способствует образованию ретинальных пигментных клеток, поэтому он отвечает за жизнедеятельность хориокапилляров и обеспечивает нейропротективный эффект в случае ишемии сетчатки. Когда в качестве анти-VEGF препарата применяется пегаптаниб, не способный связываться с VEGF₁₂₀, число ретинальных ганглиозных клеток не уменьшается.

В других исследованиях, когда для интравитреального введения использовался,  блокирующий все изоформы VEGF бевацизумаб, токсического воздействия на ретинальные ганглиозные клетки не происходило. Правда стоит отметить, что хотя сегодня еще не доказано негативное воздействие препаратов на сетчатку, которое обнаруживается при микроскопии в боковом свете, после интравитреального введения бевацизумаба уже выявлено в тестах на крысах разрушение митохондрий во внутреннем слое фоторецепторов (при электронной микроскопии) и усиление апоптоза. Разработка препаратов-блокаторов VEGF, которые бы подавляли патологические эффекты VEGF, но сохраняли нейропротективное действие, до настоящего момента продолжаются, собственно они и должны обеспечить большую безопасность применения таких лекарств.

Заключение

Интравитреальное введения анти-VEGF лекарственных средств – это эффективный метод доставки раствора препарата прямо к сетчатке. Это доказано результатами клинического лечения больных с возрастной макулодистрофией и пролиферативной диабетической ретинопатией. Правда подобная инъекция является процедурой инвазивной, что связано с риском возможного кровотечения, эндофтальмита, а также отслойкой сетчатки.

На сегодняшний день, в качестве клинически апробированных анти-VEGF препаратов в офтальмологии доступны Макуген (пегаптаниб), Луцентис (ранибизумаб) и Авастин (бевацизумаб). Пока их применение, это только дополнительная терапия к основному традиционному лечению. Использование анти-VEGF препаратов позволяет сделать значительно лучше отдаленный прогноз, снизить потребность пациентов в лазеркоагуляции сетчатой оболочки, а также проводить предоперационную подготовку перед такими хирургическими вмешательствами, как витрэтомия и антиглаукоматозные операции. Кроме того, анти-VEGF препараты существенно снижают риск послеоперационных осложнений.

В тоже время, применение анти-VEGF препаратов способно активизировать процесс сердечно-сосудистых заболеваний. Из-за этого, их использование в офтальмологии требует дополнительных исследований, которые будут направлены наряду с выявлением потенциальных положительных эффектов, на определение возможного риска системных осложнений, что особенно актуально у пациентов с сахарным диабетом.